龙牡壮骨颗粒防治婴儿维生素 D 缺乏性佝偻病的疗效观察

杨逸凡  陈国策  李瑞珍

（ 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院/ 武汉市妇幼保健院，武汉，430000）

摘要  目的： 研究探讨龙牡壮骨颗粒防治婴儿维生素 D 缺乏性佝偻病的疗效观察及安全性评价。方法： 选取 2017 年 5 月至 2018 年 5 月在华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院新出生的健康新生儿 96 例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组 48 例。对照组给予维生素 AD 滴剂进行预防治疗，观察组给予龙牡壮骨颗粒预防治疗。连续治疗 12 个月后，对 2 组婴儿的维生素 D 缺乏性佝偻病的患病率、血液生化指标、骨骼检查、中医症候总积分、随访情况、安全性等进行统计比较。结果 : 观察组维生素 D 缺乏性佝偻病患病率低于对照组，组间比较差异有统计学意义 （P < 0. 05） 。治疗后观察组 25-（OH） D3、钙磷乘积均高于对照组，而血清碱性磷酸酶（ALP） 低于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0. 05） 。经 3、6、9、12 个月随访观察，观察组中医症候总积分均低于对照组，组间比较差异有统计学意义 （P < 0. 05） 。治疗期间观察组不良反应发生率低于对照组，组间比较差异有统计学意义 （P＜0. 05） 。结论 : 龙牡壮骨颗粒可用于婴儿维生素 D 缺乏性佝偻病的防治，在降低患病率、血清学指标、中医症候积分等方面有显著的改善作用，且不良反应少，治疗安全性好，值得临床推广应用。

关键词  佝偻病 ; 维生素 D 缺乏性 ; 婴儿 ; 龙牡壮骨颗粒 ; 中医症候积分 ; 血清学指标

Observation on the Curative Effects of Longmu Zhuanggu Granules on Vitamin D Deficiency Rickets in Infants  YANG Yifan，CHEN Guoce，LI Ruizhen

（ Wuhan Children 's Hospital（ Wuhan Maternal and Child Healthcare Hospital） ，Tongji Medical College，Huazhong University of Science ＆ Technology，Wuhan 430000，China）

Abstract    Objective : To  study the efficacy and safety of Longmu Zhuanggu Granules in the prevention and treatment of vitamin D deficiency rickets in infantile.Methods : A total of 96 healthy newborn babies admitted to Wuhan Children's Hospital，Tongji Medi- cal College，Huazhong University of Science ＆ Technology from May 2017 to May 2018 were selected as the research subjects and were randomly divided into an observation group and a control group according to the random number table method，with 48 cases in each group.The control group was given Vitamin A and D Drops for prevention and treatment，while the observation group was given Longmu Zhuanggu Granules for prevention and treatment.After 12 months of continuous treatment，the incidence of vitamin D defi- ciency rickets，blood biochemical indicators，bone examination，total score of TCM symptoms，follow-up and safety were compared between the 2 groups.Results: The morbidity of vitamin D deficiency rickets in the observation group was lower than that in the control group.There was a significant difference between the 2 groups（P＜0.05） .After treatment，25-（ OH） D3 and calcium phos- phate product in the observation group were higher than those in the control group，while  serum alkaline phosphatase （ ALP） was lower than that in the control group，and the difference between the 2 groups was statistically significant（P＜0.05） .After 3，6，9 and 12 months follow-up observation，the total score of TCM symptoms in the observation group was lower than that in the control group，and the difference between the 2 groups was statistically significant（P＜0.05） .The incidence of adverse reactions in the ob- servation group was lower than that in the control group.There was a significant difference between the 2 groups（P＜0.05） .Con- clusion: Longmu Zhuanggu Granules can be used for the prevention and treatment of infantile rickets with vitamin D deficiency.It can significantly lower the morbidity，serological indicators and TCM syndrome score etc and has less adverse effects，which is wor- thy of clinical application.

Keywords    Rickets ; Vitamin  D deficiency ; Infantile ; Longmu Zhuanggu Granules ; TCM syndrome score ; Serological indicators中图分类号 : R242         文献标识码 : A         doi: 10.3969 /j.issn.1673——7202.2020.15.019

根据流行病统计调查显示［1］，婴儿中佝偻病的发病率约为 10%——15% ，其中以维生素D缺乏性佝偻病居多，该病是婴幼儿群体中出现的一种常见慢性营养性疾病。其早期临床表现为枕秃、夜惊、汗证、食欲降低、烦躁等，后期临床表现为骨骼钙化异常，严重影响婴幼儿的正常发育状态［2-3］ 。其发病机制是由于婴幼儿人群在正常的生长过程中维生素 D摄入不足导致其在机体内水平的绝对或相对不足，进而引起血液中的钙、磷等物质的代谢紊乱。常规的防治方法以母乳喂养、维生素 D 补充疗法、钙剂补充和户外光疗等，但所取效果并不显著，仍有部分婴儿患病［4-5］ 。为此，我们以新生儿为研究对象，对其进行中、西药对比的预防性用药方案，以期在防治婴儿维生素 D 缺乏性佝偻病的基础上，减少该病的患病率，为改善婴儿的生长发育提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料  选取 2017 年 5 月至 2018 年 5 月在华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院新出生的健康新生儿 96 例作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组 48 例。观察组中男27 例，女 21 例，日龄 3 —— 7  d，平均 日龄 （ 5. 44 ± 1. 26） d，体质量 2 ——5 kg，平均体质量（3. 56 ± 0. 79） kg，身高 35 ——55 cm，平均身高（43. 23 ± 7. 12） cm ; 对照组中男 24 例，女 24 例，日龄 3 ——7 d，平均 日龄（5. 79 ± 1. 07） d，体质量 2 ——5 kg，平均体质量（3. 65 ± 0. 81） kg，身 高 35 —— 55  cm，平均 身 高 （44. 12  ± 7. 34） cm，2 组患者一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P＞0. 05） ，具有可比性。见表 1 。本研究通过伦理委员会审批通过。

表 1   2 组新生儿基线资料

组别	性别 （ 例）	日龄 （x- ± s，d）	体质量 （x- ± s，kg）	身高 （x- ± s，cm）
	男    女
观察组（n = 48）	27     21	5. 44 ± 1. 26	3. 56 ± 0. 79	43. 23 ± 7. 12
对照组（n = 48）	24     24	5. 79 ± 1. 07	3. 65 ± 0. 81	44. 12 ± 7. 34
t / χ2  值	0. 376	1. 467	0. 551	0. 603
P 值	0. 540	0. 146	0. 583	0. 548

1. 2   诊断标准  维生素 D 缺乏性佝偻病血清学指标检查： 血清 25-（OH） D3 水平 ＞80 g / L，血清碱性磷酸酶＞200 U / L［6］。

1. 3   纳入标准  1） 均为本院新出生的健康新生儿 ;

2） 新生儿各项生理指标正常 ; 3） 新生儿对本研究治疗药物无过敏反应和禁忌证 ; 4） 家属对研究内容知情同意并签署知情同意书，研究方案无伦理学争议。

1. 4   排除标准  1） 有先天性疾病的新生儿 ;2） 心肝肾功能不全的新生儿。

1. 5 脱落与剔除标准  1） 中途退出本研究的婴儿或随访过程中失访的婴儿 ; 2） 患儿未按本研 究规定的方法进行药物治疗。

1. 6   治疗方法  对照组 : 给予维生素 AD 滴剂预防治疗，维生素 AD 滴剂（胶囊型） （ 山东达因海洋生物制药股份有限公司，国药准字 H37022973 ） ，口服， 1 粒/ 次，1 次/ d，连续服用 12 个月。观察组： 给予龙牡壮骨颗粒预防治疗，龙牡壮骨颗粒（健民药业集团股份有限公司，国药准字 Z42021662 ） 开水冲服，剂量按婴儿体质量计算为 0. 5 g / kg，3 次/ d，连续服用12 个月。所有婴儿每周户外活动，接受日光照射时间均 2 h 以上。

1. 7   观察指标

1. 7. 1   2 组患者患病率比较  对婴儿进行为期 12个月的预防用药后，统计 2 组维生素 D 缺乏性佝偻病患病率。

1. 7. 2   2 组患者治疗前后血生化检查指标比较

于治疗开始前、治疗结束后门诊随访时采集 2 组婴儿的空腹静脉末梢血约 3 mL，采用全自动生化分析仪（北京理加联合科技有 限公司，型号 : Smartchem 600） 对 2 组婴儿 的 25-（OH） D3、血清碱性磷酸酶（Serum Alkaline Phosphatase，ALP） 、血清钙、血清磷等指标水平进行检测，对 比 2 组婴儿 的 25-（OH） D3、ALP、钙磷乘积。

1. 7. 3   2 组患者治疗前后骨骼检查比较  于治疗开始前、治疗结束后采用 X 线机摄对患儿的摄腕关节正位 X 线片检查，根据维生素 D 缺乏性佝偻病 X线诊 断标准［7］，对尺、挠骨形态学改变进 行观 察分析。

1. 7. 4   2 组患者中医证候评分比较  在治疗期间，对 2 组婴儿进行第 3、6、9、12 个月的随访观察，对比测量评估中医症候积分、身高、体质量。其中，中医症候分级参照《中药新药临床研究指导原则》（ 试行） ［8］ 中的维生素 D 缺乏性佝偻病中医证候分级量化标准： 对枕秃、夜惊、汗证、食欲食量、牙齿迟出、囟门迟闭、烦躁、面色等 8 个维度进行分级评价，每项按症状程度分为无、轻、中、重4 个等级，分别记 0、1、 2、3 分，总积分为 24 分。

1. 7. 5   2 组患者身高、体质量测量评估比较  记录

2 组婴儿在治疗前和治疗第 3、6、9、12 个月的身高（cm） 、体质量（kg） 数据，比较 2 组变化情况。

1. 7. 6   观察治疗期间 2 组不良反应发生情况  观察在治疗期间，所有婴儿发生的不良反应情况，计算不良反应发生率。

1. 8   统计学方法  采用 SPSS 20. 0 统计软件进行数据分析，其中计数资料以 （ % ） 表示，采用 χ2  检验，计量资料以 （x- ± s） 表示，采用 t 检验，以 P＜0. 05 为差异有统计学意义。

2   结果

2. 1   2 组婴儿患病率比较  观察组维生素 D 缺乏性佝偻病患病率为 6. 25% （3 /48 ） ，低于对照组为20. 83% （ 10 /48） ，组间比较差异有统计学意义（χ2  = 4. 360，P = 0. 037） 。见表 2 。

表 2   2 组婴儿患病率比较［例（ %） ］

组别	患病人数（例）	患病率（% ）
观察组（n = 48）	3	6. 25
对照组（n = 48）	10	20. 83
χ2  值		4. 360
P 值		0. 037

2. 2   2 组婴儿血生化检查指标比较  治疗前 2 组血清生化指标水平比较差异无统计学意义，治疗 12个月后观察组的 25-（OH） D3、钙磷乘积均高于对照组，而 ALP 低于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0. 05） 。见表 3 。

表 3   2 组婴儿血清学指标比较（x- ± s）

组别	25-（ OH） D3 （ng / L）	ALP （ U / L）	钙磷乘积（mg / dL）
观察组（n = 48）
治疗前	30. 98 ± 6. 38	210. 29 ± 17.   45	31. 45 ± 4. 39
治疗后	63. 49 ± 5. 19*	180. 29 ± 14. 45*	37. 71 ± 5. 12*
对照组（n = 48）
治疗前	32. 04 ± 6.   47	208. 65 ± 17. 29	30. 98 ± 4. 65
治疗后	60. 53 ± 5. 07*	187. 57 ± 15. 23*	35. 29 ± 4. 04*

注 : 与治疗前比较，*  P＜0. 05

2. 3   骨骼检查比较  治疗 12 个月后经 X 射线检查，对照组有 2 例（4. 17% ） 腕骨 X 线片出现腕关节尺骨干骺端近桡骨侧钙化带密度降低、边缘模糊、部分缺损，观察组则未出现异常，组间比较差异无统计学意义（χ2  = 2. 043，P = 0. 153） 。

2. 4   2 组婴儿中医症候总积分和身高体质量比较经第 3、6、9、12 个月的随访观察，观察组中医症候总积分均低于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0. 05 ） ，同时，观察组的身高、体质量均略高于对照 组，但 2 组比较差异无统计学意义 （ P ＞ 0. 05） 。见表 4 。

2. 5   不良反应发生情况比较  治疗期间观察组不良反 应 发 生 率 为 6. 25%  （ 3 /48 ） ，低 于 对 照 组 为20. 83% （ 10 /48） ，组间比较差异有统计学意义 （P < 0. 05） 。见表 5 。

表 4   2 组婴儿中医症候总积分和身高体质量

比较（x- ± s，分）

组别	中医症候总积分 （ 分）	身高（cm）	体质量（kg）
观察组（n = 48）
治疗前	9. 23 ± 1. 12	50. 23 ± 7. 12	3. 56 ± 0. 79
随访 3 个月	8. 01 ± 1. 11	62. 87 ± 8.   78	6. 74 ± 0. 96
随访 6 个月	7. 45 ± 0. 61	68. 97 ± 8. 42	8. 41 ± 1. 73
随访 9 个月	6. 57 ± 0. 79	72. 65 ± 9. 15	9. 33 ±   1. 85
随访 12 个月	5. 09 ± 0. 71	76. 50 ± 9. 87	10. 05 ± 1. 97
对照组（n = 48）
治疗前	9. 48 ± 1. 34	50. 12 ± 7. 34	3. 65 ± 0. 81
随访 3 个月	8. 73 ± 1. 03	60. 79 ± 8. 17	6. 46 ± 0.   92
随访 6 个月	7. 96 ± 0. 72	66. 88 ± 8.   73	8. 30 ± 1. 71
随访 9 个月	7. 16 ± 0. 84	70. 78 ± 9. 63	9. 02 ± 1. 80
随访 12 个月	5. 57 ± 0. 65	74. 45 ± 9.   54	9. 73 ± 1. 68

表 5   不良反应发生率比较［例（ %） ］

组别	恶心呕吐  皮疹		腹泻	关节肿胀	总发生
观察组（n = 48）	1 （2. 08）	1 （2. 08）	1 （2. 08）	0（0. 00）	3 （6. 25）
对照组（n = 48）	2（4. 17）	2（4. 17）	4（8. 33）	2（4. 17）	10（20. 83）
χ2  值P 值	4. 360 0. 037

3    讨论

维生素 D 缺乏性佝偻病是婴幼儿人群需要重点防治的一种疾病，外源性维生素 D 摄入不足，日光照射较少而引起的机体内源性的维生素 D 合成分泌减少，这是维生素 D 缺乏性佝偻病发病的本质原因。目前，西医中对维生素 D 缺乏性佝偻病的防治以补充维生素 D、钙剂为主要治疗方案，并辅 以基础治疗、增强母乳喂养、营养干预、户外活动、光照治疗等。虽然能够起到一定的防治作用，但在婴幼儿生长过程中佝偻病仍有发病的可能。近几年随着中医理论和实践的发展，中医中药在防治维生素 D 缺乏性佝偻病中表现出了良好的技术优势［9］ 。 中医理论认为，该病的发生主要是因小儿先天禀赋不足、后天喂养失宜、脾虚肾亏，进而导致枕秃、夜惊、汗证、食欲食量、牙齿迟 出、囟 门迟 闭、烦躁、面色异常等症状。其病在脾，肌肉松弛、纳差、大便不调 ; 病在肾，枕秃、方颅、肋骨外翻，而夜惊、多汗，烦燥则是由脾肾之病涉及心、肺、肝所致，故治疗应以健脾益气、补肾填精为主。 因此，中医中对于维生素 D 缺乏性佝偻病的 防治以补肾填精、健脾益气为主要治疗原则［10-11］。

在本研究中，对观察组婴儿给予龙牡壮骨颗粒进行预防性治疗，相比于对照组维生素 AD 滴剂的防治，经过 12 个月的预防治疗，观察组维生素 D 缺乏性佝偻病的患病率显著低于对照组，表明龙牡壮骨颗粒对于婴儿维生素 D 缺乏性佝偻病有较好的防治效果。这是因为龙牡壮骨颗粒是由党参、黄芪、山麦冬、醋龟甲、炒白术、山药、醋南五味子、龙骨、煅牡蛎、茯苓、大枣、甘草、乳酸钙、炒鸡内金等多种中药材活性成分组成，并辅以维生素 D2、葡萄糖酸钙等组成。可用于治疗和预防小儿佝偻病、软骨病的治疗，并对小儿多汗、夜惊、食欲不振、消化不良、发育迟缓等症也较好的治疗作用。方 中党参、黄芪、白术、山药、茯苓补气健脾和胃 ; 大枣、甘草补中益气 ;龟甲益肾健骨 ; 龙骨、牡蛎益肾收涩，强筋壮骨 ; 五味子与龙骨、牡蛎同用可增强其功 ; 麦冬益胃健脾 ; 鸡内金健脾消食 ; 配伍乳酸钙、葡萄糖酸钙强健筋骨 ;维生素 D2 促进钙质吸收。诸药共奏强筋壮骨，健脾和胃之功［12-13］ 。并且经现代药理学研究显示，龙骨、牡蛎、五味子等中药材中含有丰富的矿物质、骨胶原、微量元素等，有助于骨骼的生长和提高骨骼的韧性，对于缓解维生素 D 缺乏性佝偻病症状有显著效果［14-15］。

本研究结果显示，经过 12 个月的防治后，观察组 25-（OH） D3、钙磷乘积均高于对照组，而 ALP 低于对照组，进一步表明龙牡壮骨颗粒对于维生素 D缺乏性佝偻病的防治效果，25-（OH） D3、ALP、钙磷乘积均是反映病情程度的主要指标，其中 25-（OH） D3 是维生素 D 在体内的代谢形式，直接反映机体内部的维生素 D 水平［16］ 。在骨骼检查中，观察组未有异常，对照组有 2 例表现为异常现象，差异虽然无统计学意义，但观察组表现优于对照组。在随访过程中，观察组在 3、6、9、12 个月中医症候总积分均低于对照组，表明龙牡壮骨颗粒对于婴儿相关症状有缓解作用。在身高、体质量比较中，2 组差异虽然无统计学意义，但观察组略高于对照组，可能是随访时间较短，纳入病例数较少，未有明显的差异。在不良反应发生率比较中，观察组不良反应发生率低于对照组，提示龙牡壮骨颗粒的治疗安全性更好，这是因为龙牡壮骨颗粒均有天然的中药材活性成分组成，辅料也仅为糊精、甜菊糖、低聚异麦芽糖，对机体的刺激性较小，安全性高。

综上所述，龙牡壮骨颗粒可用于婴儿维生素 D缺乏性佝偻病的防治，在降低患病率、血清学指标、中医症候积分等方面均有显著的改善作用，且不良反应少，治疗安全性好，值得临床推广应用。

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（2020——05——21 收稿  责任编辑: 徐颖）

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